国际肺癌关注月刚刚过去，这两年受到新冠疫情的影响，伴随主动或被动参与CT筛查人群的增加，肺小结节发现率呈几十倍的增长，肺癌防治话题受到了前所未有的关注！那么，为什么肺癌防治会聚焦国家政府、社会团体和普通大众的共同关注，为什么肺癌会被称为人类恶性肿瘤中威胁生命健康的头号杀手，为什么历经多年的科学探索，针对肺癌诊治的策略会日趋精细？显然这些问题与这一疾病的发病情况、治疗难度密不可分，今天我们主要对肺癌相关流行病学内容展开盘点，追溯本源，探索肺癌以及MET相关NSCLC的流行病学特点，以求知己知彼，百战不殆！L6U帝国网站管理系统
癌症，对于世界上任何一个国家来说，都是导致死亡的主要原因，也是增加预期寿命的重要障碍，全球癌症发病率和死亡率的负担正在迅速增长，这与人口老龄化增长，肿瘤的主要危险因素、性别、种族和经济水平都有一定的相关性。L6U帝国网站管理系统
2020年，IARC（International Agency for Research on cancer 国际癌症研究机构）对癌症发病率和死亡率开展评估，研究了当年世界范围内的癌症负担。GLOBOCAN数据库对年龄和性别分列的185个国家和36种癌症的可视化统计，让我们清晰的了解到肺癌这一疾病所带来的沉重负担。L6U帝国网站管理系统
全球肺癌新增发病人数在2020年已达到220.68万人，占恶性肿瘤发病的11.4%，位居第二；肺癌死亡数量，位居首位，约179.61万人，占恶性肿瘤死亡数量的18%（图1-2）。世界范围内，从1990到2019年，肺癌发病率增长了39.02%，死亡率增长32.6%。肺癌威胁着全人类的生存健康[1]！乳腺癌L6U帝国网站管理系统
肺癌—威胁中国人生命健康的头号杀手
对于中国来说，肺癌绝对是一个更加沉重的疾病负担，发病率和死亡率超过全球绝大多数国家，在IARC的统计中我们了解到，2020年，中国新发患者数量位居首位，超过全球三分之一，新增死亡病例数达到七十余万，占全世界死亡数量的40%（图3-4），肺癌，正在严重威胁着中国人群的健康[2]！
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（GLOBOCAN数据）2020年中国肺癌新发病例数量（图3）L6U帝国网站管理系统
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（GLOBOCAN数据）2020年中国肺癌新增死亡病例数量（图4）
长期以来，中国肺癌防治面临巨大压力。2000年-2016年我国肺癌发病趋势整体上升，女性肺癌患者发病增速较快，伴随诊疗水平的提升，在这一区间年内，男女性死亡趋势呈现下降（图5），但在我国，肺癌死亡率依然居于首位，同时也是中老年（45岁以上人群）中最常发生，以及死亡人数最高的恶性肿瘤（图6）[3]。
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2000年-2016年肺癌患者发病率与死亡率变化趋势（A:男性发病率；B:女性发病率；C:男性死亡率；D:女性死亡率。图5）L6U帝国网站管理系统
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2016年我国最常见五大癌症按年龄性别疾病发生与死亡情况（图6）L6U帝国网站管理系统
此外，我国肺癌临床病例的发现以晚期居多，且预后较差，虽然中国肺癌年龄标化 5 年生存率在 2003—2015 年间略有上升（16.1%-19.7%），但仍不超过 20.0%，总体5年生存率偏低（图7），2016年肺癌死亡人数达65.7万人，肺癌诊疗之路任重而道远[4]！
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尽管肺癌诊治依然面临着巨大挑战，但在过去的几十年中，非小细胞肺癌(NSCLC)中靶向基因组改变的发现却为肺癌患者的治疗带来了革命性的变化。
2001年人类基因组初稿的发表打开了精准治疗元宇宙的大门，肺癌成为肿瘤精准诊疗的赛道上的领跑者，生物标志物快速发展，药物迭代加速，患者人群也逐渐细化，从早期的传统分类，到区分分期，逐渐形成了现在的精准分子分型（图8），从上世纪80年代EFGR实现分离纯化开始，伴随检测水平提升，驱动基因种类日渐丰富成熟，针对肺癌治疗的靶向和免疫治疗药物发展更是遥遥领先。肺癌诊疗汇聚了天时、地利、人和，拓宽了实体肿瘤精准治疗的新格局，2008年-2021年，仅美国FDA批准上市的NSCLC靶/免药物适应症就高达49种，获批上市的药物近30种。
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现如今针对包含MET 14跳跃突变在内的，EGFR、ALK融合、ROS1等常规驱动基因检测已经纳入到了国内外权威指南当中作为高级别推荐，NSCLC疾病管理已经形成了精准治疗诊断先行的治疗策略，驱动基因阳性TKI类药物上市和迭代，在有效治疗的同时，不断突破耐药、OS获益不足、脑转移有效等治疗瓶颈，以精细化的治疗和更好的安全获益显著延长了NSCLC患者的生存曲线。
MET 异常NSCLC患者的流行病学特征L6U帝国网站管理系统
MET基因的激活突变和基因扩增已被认为是非小细胞肺癌的潜在、重要治疗靶点。伴随检测技术的进步、临床研究的深入探索和获批新药的上市，MET 14 外显子跳跃突变已然成为了NSCLC中一种临床独特的分子亚型，其相关研究在c-MET通路异常发生中也相对成熟。作为NSCLC的一个重要治疗靶点，MET外显子14跳跃突变的疾病发生率与种族、地区、性别、年龄、吸烟史均有一定的相关性。患有NSCLC和MET 14外显子跳跃突变的患者通常年龄较大，同时伴有MET蛋白(c-MET)过表达，有报道指出其在肉瘤样癌和腺癌的突变率较高。L6U帝国网站管理系统
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MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生L6U帝国网站管理系统
既往MET变异的相关突变频率数据主要来自于欧美国家，MET 14外显子跳跃突变在高加索人群中的发生比例约为3%。Dana-Farber癌症研究中心使用2013年8月1日至2015年5月1日期间登记患者数据，使用NGS检测技术分析了6,376例实体和血液肿瘤，在1141例肺癌患者中，933例为非鳞状NSCLC患者，有28例（3%）发现了MET14外显子跳跃突变（图9），这类患者中位年龄显著高于EGFR、KRAS突变患者（72.5，61，65），且女性患者占比较高（68%）[5]。
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Dana-Farber癌症研究中心各项肺癌驱动基因发生占比情况（n=1141 图9）
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MET 14外显子跳跃突变在中国NSCLC中的发生L6U帝国网站管理系统
现有文章和报道结果显示，MET 14 外显子跳跃突变在中国人群中发生率略低于白种人，由于检测手段、工具、路径、算法的不同，发生率存在一定的差异性。
一项早些年复旦大学肿瘤中心发表的研究，针对中国人群进行了驱动基因分析，研究纳入从2007年10月到2013年6月登记筛选的1770例患者，包括1305例腺癌，48例腺鳞癌和417例鳞状细胞癌患者，采用免疫组化（IHC）方法检测MET外显子14跳变，分析结果显示1.3% （23/1770）的中国非小细胞肺癌患者存在MET外显子14跳跃突变，在非吸烟人群中显示出更高比例（1.9%），同时发现了女性，不吸烟，早期病理阶段和高龄是MET 14外显子跳跃突变患者的独特特征（图10-11）[6]。L6U帝国网站管理系统
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中国人群MET扩增发生情况L6U帝国网站管理系统
另外，随着MET靶点的热度增加，针对中国人群其他MET异常相关检测也陆续浮出。MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，包含定点扩增和多倍体两种形式，多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC 中原发MET 基因扩增发生比例为1%~5%，继发TKI耐药后扩增高达5%-22%，因检测方法不同有一定差异。
2022年ASCO大会中报道了一项中国人群“PAN-Tumor”MET检测数据，对包括NSCLC在内的泛瘤种人群进行了报道，数据库中获取中国16种癌症患者的MET 14跳跃突变和MET扩增资料开展分析（n=10475），其中包含非小细胞肺癌（NSCLC, n=5719）、肝细胞癌（HCC, n=511）、肾细胞癌（RCC, n = 1169）和胃癌（GC, n = 679）等患者数据。通过NGS对DNA进行基因组分析。检测结果显示，共计有141例患者（1.3%）发生MET改变，其中MET 扩增发生率为0.9%，MET 14外显子跳跃突变发生率为0.7%，在NSCLC中MET 14外显子跳跃突变发生率约0.5% ，扩增突变约为0.7%[7]。L6U帝国网站管理系统
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中国人群MET融合发生情况L6U帝国网站管理系统
2022年，有关MET融合在中国真实世界人群中的数据也被报道出来。这是一项由国家癌症中心牵头的回顾性分析，纳入2015-2021年各机构总计27种癌症、79816例患者的基因组测序结果，首次针对MET融合突变在我国患者中的发生情况进行了评估，研究者在122例患者样本中，检测到155例假定MET融合突变，总体患病率约占0.15%，其中绝大多数为肺癌患者（n=92, 75.4%）。对肺腺癌患者（n = 32）的突变景观分析显示，MET融合阳性患者中异常TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53的发生率很高，同时发生EGFR L858R、L861Q和MET扩增。这项迄今为止规模最大的MET融合研究[8]。
结语L6U帝国网站管理系统
自2003年MET 14外显子跳跃突变首次被人类确认以来，以MET 14外显子跳变为代表的MET致癌基因正在成为人类癌症中极具吸引力的靶点。MET异常主要包含MET 14外显子跳跃突变、MET扩增和MET融合以及过表达，这一系列异常改变，一方面驱动肺癌的发生，另一方面与肿瘤耐药机制密不可分。了解肺癌疾病特点，深入探索MET改变的分子流行病学都是非常必要的，这将为NSCLC患者后续进行诊疗决策，开展基因检测，进行精准治疗和进一步开展临床探索，以及进行肺癌防治提供了必要性的依据。
肺癌靶向诊疗在过去取得了飞跃发展，成为抗击肺癌的有力武器，未来伴随新药上市，将会逐渐改写肺癌以及MET驱动NSCLC的流行病学数据。
由鞍石生物研发的伯瑞替尼（PL1001）已经成功进入NDA阶段，伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂，对于非小细胞肺癌MET14跳突患者，关键注册临床研究显示，ORR达到75%，DCR 96.2%，mPFS12个月，mDOR16.7个月。其中初治患者ORR达到77.1%，经治患者ORR达到70.6%。对于颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量CNS颅内ORR达到100%。并且是具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂，脑胶质瘤ZM融合患者I期临床研究mOS11.7个月、ORR 33%，发表于国际顶级期刊Cell杂志，提示伯瑞替尼对于中枢和脑转移治疗的获益。未来伯瑞替尼上市将以强有力的疗效和安全性数据，为患者带来更多获益，聚焦MET靶点，为肺癌防治做出积极贡献！
引用L6U帝国网站管理系统
[1] Sung, H., et al., Global Cancer Statistics2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021. 71(3): p. 209-249.
[3] Zheng RS, et al. J Natl Cancer Cent. 2022 (in press).
[4] Hongmei Zeng, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
[5] Mark M Awad，et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721-30.
[6] Chen HQ,et al.Oncotarget. 2016 Jul 5;7(27):41691-41702.
[7] ASCO 2022 Abstract # 3064. A large-scale, multi-center molecular characterization of MET fusions in a real-world Chinese population.
[8] ASCO 2022 Abstract # 3115. Genomic and clinical characteristics of MET alterations in solid tumors among the 10,475 Chinese patients.
